Bugiardino Nevirapina Compresse


Forma
Compresse 200 mg, una compressa contiene: nevirapina anidra (principio attivo) 200 mg. Sospensione orale contenente 10 mg/ml di nevirapina (principio attivo) come nevirapina emiidrata 10,35 mg/ml.

Categoria
Agente antivirale. Meccanismo di azione: La nevirapina e' un inibitore non nucleosidico della transcriptasi inversa (NNRTI) del virus HIV-1. La nevirapina si lega direttamente alla transcriptasi inversa e blocca l'attivita' della DNA -polimerasi RNA-dipendente e DNA-dipendente distruggendo il sito catalitico dell'enzima. L'attivita' della nevirapina non compete con quella del filamento di acido nucleico (template) su cui agisce la transcrittasi inversa e dei nucleosidi trifosfati. La transcriptasi inversa HIV-2 e le DNA polimerasi eucariotiche (quali le DNA polimerasi alfa, beta, gamma o delta umane) non vengono inibite dalla nevirapina. Resistenza: Osservazioni in vitro hanno evidenziato l'emergere di ceppi virali HIV con ridotta sensibilita' alla nevirapina (da 100 a 250 volte). In particelle HIV isolate da pazienti trattati con il prodotto o il prodotto + zidovudina per un periodo compreso tra 1 e 12 settimane si verificano cambiamenti del genotipo e del fenotipo. Dopo 8 settimane di monoterapia con il prodotto, il 100 % dei pazienti esaminati presentava ceppi virali HIV la cui sensibilita' alla nevirapina era diminuita di oltre 100 volte, cio' indipendentemente dalla dose di nevirapina utilizzata. La terapia con prodotto e zidovudina in associazione non comporta una variazione nella frequenza di insorgenza di virus resistenti alla nevirapina. Nello studio INCAS e' stata esaminata la resistenza del genotipo e del fenotipo in pazienti trattati con il prodotto in terapia di assocazione tripla e doppia e nei pazienti del gruppo di controllo non trattati con prodotto. I pazienti mai trattati con farmaci antiretrovirali con conta delle cellule CD4 pari a 200-600/m3 sono stati trattati sia con prodotto + zidovudina (n = 46), zidovudina + didanosina (n = 51) o con prodotto + zidovudina + didanosina (n = 51) e seguiti per almeno 52 settimane durante la terapia. Esami virologici sono stati condotti all'inizio, dopo 6 mesi e dopo 12 mesi. Il test di resistenza fenotipica condotto ha richiesto un minimo di 1000 copie/ml di HIV RNA per essere in grado di amplificare il virus. Dei tre gruppi dello studio, rispettivamente 16, 19 e 28 pazienti avevano isolati valutabili all'inizio dello studio e successivamente sono rimasti nello studio per almeno 24 settimane. Al basale, sono stati riscontrati 5 casi di resistenza fenotipica alla nevirapina con valori di IC50 aumentati da 5 a 6,5 volte in tre casi e > a 100 volte in due. Dopo 24 settimane, tutti gli isolati disponibili dai pazienti trattati con nevirapina erano resistenti a questo agente, mentre 18/21 pazienti (86 %) erano portatori di tali isolati a 30 - 60 settimane. In 16 pazienti la soppressione virale e'stata al di sotto dei limiti di rilevabilita' (< 20 copie/ml = 14, < 400 copie/ml = 2). Posto che la soppressione al di sotto di 20 copie/ml implichi la suscettibilita' del virus a nevirapina, il 45 % dei pazienti (17/38) aveva il virus misurato o presunto sensibile a nevirapina. Tutti e 11 i pazienti trattati con prodotto + zidovudina valutati per la resistenza fenotipica sono risultati resistenti a nevirapina entro sei mesi. Durante l'intero periodo di osservazione e' stato osservato un caso di resistenza a didanosina. La resistenza alla zidovudina e' emersa piu' frequentemente dopo 30 - 60 settimane soprattutto nei pazienti in trattamento con l'associazione di due farmaci. Sulla base dell'incremento dell'IC50 la resistenza alla zidovudina e' apparsa minore nel gruppo trattato con prodotto + zidovudina + didanosina che negli altri gruppi di trattamento. Riguardo alla resistenza alla NVP, in tutti gli isolati di cui e' stata analizzata la sequenza e' stata riscontrata almeno una mutazione associata alla resistenza, le alterazioni singole piu' comuni sono state la K103N e la Y181C. Si sono riscontrate combinazioni delle mutazioni in nove dei 12 pazienti osservati. Questi dati emersi dallo studio INCAS mostrano che l'utilizzo di trattamenti antivirali altamente attivi e' associato ad un ritardo nello sviluppo della resistenza al farmaco antiretrovirale. La rilevanza clinica delle variazioni fenotipiche e genotipiche associate alla terapia con il prodotto non e' stata stabilita. Oltre ai dati sopra esposti, esiste il rischio di una rapida insorgenza di resistenza agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) in caso di insufficienza virologica. Resistenza crociata: In vitro e' stata osservata una rapida insorgenza di ceppi di HIV con resistenza crociata agli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI). Per quanto riguarda la comparsa di resistenza crociata tra la nevirapina, inibitore non nucleosidico della transcrittasi inversa, e gli inibitori nucleosidici della stessa, esistono solo dati molto limitati: in quattro pazienti, ceppi virali resistenti alla zidovudina nei tests in vitro hanno mantenuto la sensibilita' alla nevirapina e in sei pazienti, ceppi virali resistenti alla nevirapina, sono risultati sensibili a zidovudina e didanosina. La resistenza crociata tra nevirapina e inibitori delle proteasi del virus HIV e' improbabile poiche' gli enzimi bersaglio coinvolti sono differenti. La resistenza crociata tra gli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI) attualmente autorizzati e' ampiamente diffusa. Alcuni dati di resistenza genotipica indicano che nella maggior parte dei pazienti che giungono a fallimento terapeutico con un NNRTI, i ceppi virali mostrano resistenza crociata agli altri NNRTI. I dati attualmente disponibili non supportano un utilizzo sequenziale degli inibitori non nucleosidici della transcrittasi inversa (NNRTI).

Principi attivi
NEVIRAPINA

Indicazioni
Il prodotto e' indicato come parte della terapia di associazione nel trattamento antivirale di pazienti infetti da virus HIV-1 con immunodeficienza avanzata o progressiva. La maggiore parte dell'esperienza con il prodotto e' in associazione con gli inibitori nucleosidici della transcriptasi inversa. Al momento non ci sono dati sufficienti sull'efficacia del successivo impiego della tripla associazione, comprensiva degli inibitori della proteasi dopo la terapia con il farmaco.

Controindicazioni
Ipersensibilita' al principio attivo o ad uno qualsiasi degli eccipienti. Il prodotto non deve essere risomministrato ai pazienti che abbiano dovuto definitivamente interrompere il trattamento a causa di eruzione cutanea grave, eruzione cutanea associata a sintomi sistemici, reazioni di ipersensibilita', o epatite clinica in seguito alla somministrazione di nevirapina. Il prodotto non deve essere utilizzato in pazienti con grave compromissione epatica. Il prodotto non deve essere risomministrato nei pazienti che hanno precedentemente avuto AST o ALT > 5 ULN durante la terapia con il prodotto e che hanno avuto una ripetizione rapida di anomalie dei test di funzionalita' epatica quando il prodotto e' stato risomministrato. Prodotti a base di erbe contenenti l'erba di S. Giovanni (Hypericum perforatum) non devono essere utilizzati durante la somministrazione di prodotto per il potenziale rischio di diminuzione delle concentrazioni plasmatiche e ridotti effetti clinici della nevirapina. I dati farmacocinetici disponibili suggeriscono che non e' raccomandato l'uso concomitante di rifampicina e del prodotto.

Posologia
Compresse: Pazienti di eta' non inferiore a 16 anni: La dose raccomandata e' di una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione e' necessaria in quanto e' stato dimostrato che cosi' si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di una compressa da 200 mg due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente. Quando il prodotto e' somministrato in monoterapia emergono rapidamente e costantemente virus resistenti pertanto il prodotto deve essere sempre somministrato in terapia di combinazione. Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed al monitoraggio raccomandati. Pazienti in eta' pediatrica (adolescenti): Seguendo lo schema posologico sopra descritto il prodotto 200 mg compresse e' consigliabile a pazienti piu' grandi, in particolar modo adolescenti, di eta' inferiore a 16 anni il cui peso corporeo e' di 50 kg o piu'.Per i ragazzi in questo gruppo di eta' il cui peso e' minore a 50 kg e' disponibile la forma farmaceutica sospensione orale, che puo' essere dosata secondo il peso corporeo. Sospensione orale: Pazienti di eta' compresa tra 2 mesi e 8 anni: Il dosaggio raccomandato per i pazienti di eta' compresa tra 2 mesi e 8 anni e' di 4 mg/kg una volta al giorno per le prime due settimane, e, in seguito, di 7 mg/kg due volte al giorno. Per tutti i pazienti la dose totale giornaliera non deve superare i 400 mg. Pazienti di eta' compresa tra 8 anni e 16 anni: Il dosaggio raccomandato per i pazienti di eta' compresa tra 8 anni e 16 anni e' di 4 mg/kg una volta al giorno per le prime due settimane, e, in seguito, di 4 mg/kg due volte al giorno. Per tutti i pazienti la dose totale giornaliera non deve superare i 400 mg. Pazienti di eta' non inferiore a 16 anni: Il dosaggio di prodotto raccomandato e' di 20 ml (200 mg) di sospensione orale una volta al giorno per i primi 14 giorni (questa fase di induzione e' necessaria in quanto e' stato dimostrato che cosi' si riduce la frequenza delle eruzioni cutanee), e, in seguito, di 20 ml (200 mg) di sospensione orale due volte al giorno, in combinazione con almeno due farmaci antiretrovirali non utilizzati in precedenza dal paziente. Quando il prodotto e' somministrato in monoterapia emergono rapidamente e costantemente virus resistenti pertanto deve essere sempre somministrato in terapia di combinazione. Per quanto riguarda la terapia antiretrovirale concomitante, attenersi alla posologia ed al monitoraggio raccomandati. E' importante che venga somministrata tutta la dose misurata di prodotto in sospensione orale. Cio' e' facilitato dall'uso della siringa che viene fornita come dosatore. Se viene utilizzato un diverso sistema dosatore (per esempio un bicchierino dispensatore o un cucchiaino per dosi maggiori) e' importante che il dosatore sia risciacquato per assicurare la completa rimozione dei residui di sospensione orale. Il prodotto e' disponibile anche in compresse da 200 mg per i pazienti di eta' di 16 anni o maggiore o per bambini piu' grandi, particolarmente adolescenti, che pesano 50 kg o di piu'. Tutti i pazienti di eta' inferiore a 16 anni che assumono il prodotto in sospensione orale devono far controllare il loro peso corporeo frequentemente per verificare se e' necessario un aggiustamento della dose. Il dosaggio massimo giornaliero per tutti i pazienti non deve superare i 400 mg. Istruzioni per l'impiego: I volumi di dosaggio richiesti devono essere misurati utilizzando la siringa per dispensazione acclusa e l'adattatore, come descritto nei punti qui di seguito esposti. Il volume massimo che puo' essere misurato con la siringa per dispensazione e' di 5 ml e, pertanto, i punti 3-5 devono essere ripetuti per volumi di dosaggio maggiori di 5 ml. 1. Agitare delicatamente il flacone 2. Inserire (prima premendo e poi girando) l'adattatore sul collo del flacone una volta aperto 3. Inserire la siringa nell'adattatore 4. Capovolgere il flacone 5. Prelevare il volume di dose richiesto Il flacone puo' essere tenuto chiuso con il tappo flessibile dell'adattatore. La sospensione orale deve essere utilizzata entro 2 mesi dall'apertura del flacone. Considerazioni per la gestione del dosaggio: Prima dell'inizio della terapia con il prodotto e ad opportuni intervalli durante la terapia, devono essere effettuati controlli chimico-clinici, compresi i test di funzionalita' epatica. I pazienti che manifestano eruzioni cutanee durante i 14 giorni della fase di induzione con la dose di 200 mg/die non devono aumentare la dose di prodotto fino a quando l'eruzione cutanea non si sia risolta. L'eruzione cutanea isolata dovrebbe essere attentamente controllata. I pazienti che interrompono la terapia con il prodotto per piu' di 7 giorni devono ricominciare la terapia con la dose consigliata per la fase di induzione, cioe' assumendo una compressa da 200 mg al giorno per i primi 14 giorni (fase di induzione) e, in seguito, una compressa da 200 mg due volte al giorno. Il prodotto deve essere somministrato da medici esperti nel trattamento di infezione da virus HIV. SOVRADOSAGGIO: Non vi sono antidoti al sovradosaggio. Sono stati riportati casi di sovradosaggio a dosaggi compresi tra 800 e 1800 mg al giorno fino a 15 giorni. I pazienti hanno accusato edema, eritema nodoso, debolezza, febbre, cefalea, insonnia, nausea, infiltrati polmonari, eruzioni cutanee, vertigini, vomito e diminuzione di peso. Tutti questi effetti cessano in seguito all'interruzione del prodotto.

Avvertenze
Gravidanza e allattamento: Studi sulla tossicita' riproduttiva effettuati su ratti e conigli gravidi non hanno rilevato effetti teratogenici. Non ci sono studi adeguati e controllati in donne in gravidanza. Pertanto il prodotto dovrebbe essere utilizzato in gravidanza solo se i benefici attesi giustificano i possibili rischi per il bambino e si dovrebbe prescrivere con cautela il prodotto a donne in gravidanza. I risultati di uno studio di farmacocinetica (ACTG 250) su 10 donne in gravidanza infettate dal virus HIV-1, alle quali e' stata somministrata una singola dose di 100 mg o 200 mg di prodotto circa 5,8 ore prima del parto, hanno mostrato che la nevirapina passa rapidamente la placenta e viene ritrovata nel latte materno. L'allattamento al seno e' sconsigliato nelle madri infette da virus HIV per il rischio di trasmissione postnatale del virus HIV e comunque deve essere interrotto in caso di trattamento con il prodotto. Effetti sulla capacita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari: Non sono stati svolti degli studi specifici sull'abilita' di guidare veicoli e sull'uso di macchinari.

Interazioni
Analoghi nucleosidici: Quando il prodotto e' somministrato in combinazione a zidovudina, didanosina o zalcitabina non sono richieste modifiche del dosaggio. Se si fa riferimento ai dati su zidovudina derivati da due studi (n = 33) in cui pazienti infettati dal virus HIV-1 hanno ricevuto 400 mg/die di prodotto sia da solo che in combinazione con 200-300 mg/die di didanosina o con 0,375 - 0,75 mg/die di zalcitabina in aggiunta alla terapia di base con zidovudina, la nevirapina ha determinato una riduzione non significativa pari al 13 % nell'AUC della zidovudina e un aumento non significativo pari al 5,8 % nel Cmax della zidovudina. In un sottogruppo di pazienti (n = 6) ai quali sono stati somministrati 400 mg/die di prodotto e didanosina in aggiunta alla terapia base con zidovudina, la nevirapina ha causato una riduzione significativa pari al 32% nell'AUC della zidovudina e una diminuzione non significativa pari al 27 % nel Cmax della zidovudina. L'insieme dei dati indica che la zidovudina non ha effetti sulla farmacocinetica della nevirapina. In uno studio clinico cross-over, la nevirapina non ha influito sulla farmacocinetica allo steady-state sia della didanosina (n = 18) che della zalcitabina (n = 6). I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con il prodotto, nelfinavir (750mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni statisticamente significative nell'AUC o nel Cmax della stavudina. Inoltre, uno studio di farmacocinetica di popolazione su 90 pazienti destinati a ricevere lamivudina con il prodotto o placebo non ha rivelato cambiamenti nella clearance apparente o nel volume di distribuzione della lamivudina, il che suggerisce che non vi sia alcun effetto d'induzione della nevirapina sulla clearance della lamivudina. Analoghi non nucleosidici: I risultati di uno studio clinico (n = 14) hanno mostrato che i parametri farmacocinetici allo steady -state della nevirapina non sono influenzati dalla contemporanea somministrazione di efavirenz. Tuttavia, i livelli di efavirenz sono significativamente ridotti in presenza di nevirapina. L'AUC dell'efavirenz e' diminuita del 22% e Cmin e' diminuita del 36%. Un aumento del dosaggio di efavirenz a 800 mg una volta al giorno puo' essere giustificato quando nevirapina sia somministrata contemporaneamente. Inibitori della proteasi: La nevirapina e' un induttore lieve -moderato dell'enzima epatico CYP3A pertanto, e' possibile che la contemporanea somministrazione con gli inibitori della proteasi (a loro volta metabolizzati da CYP3A) possa causare una alterazione della concentrazione plasmatica di entrambi i principi attivi. Uno studio clinico (n = 31) su pazienti infettati da virus HIV trattati con il prodotto e saquinavir (capsule di gelatina dura 600 mg t.i.d.) ha dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una riduzione media del 24 % (p = 0,041) nell'AUC di saquinavir e ad una variazione non significativa dei livelli plasmatici della nevirapina. La diminuzione dei livelli di saquinavir, dovuta a questa interazione, puo' ridurre ulteriormente i marginali livelli plasmatici di saquinavir ottenibili con la forma farmaceutica capsule di gelatina dura. Un altro studio (n=20) ha valutato il dosaggio giornaliero di saquinavir capsule di gelatina molle con una dose da 100 mg di ritonavir. Tutti i pazienti hanno ricevuto in concomitanza il prodotto. Lo studio ha dimostrato che la combinazione di saquinavir capsule di gelatina molle e 100 mg di ritonavir non ha avuto effetti misurabili sui parametri farmacocinetici della nevirapina, rispetto ai controlli storici. L'effetto della nevirapina sulla farmacocinetica del saquinavir capsule di gelatina molle alla presenza di 100 mg di ritonavir, e' stata modesta e clinicamente non significativa. I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con il prodotto e indinavir (800 mg ogni 8 ore) hanno dimostrato che la loro contemporanea somministrazione porta ad una diminuzione media del 28% (p < 0,01) nell'AUC dell'indinavir e ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici della nevirapina. Non sono state raggiunte conclusioni cliniche definitive riguardo l'impatto potenziale della co-somministrazione di nevirapina e indinavir. Deve essere preso in considerazione un aumento della dose di indinavir a 1000 mg ogni 8 ore quando indinavir e' somministrato in combinazione con 200 mg di nevirapina b.i.d. comunque, al momento non sono disponibili dati per stabilire se l'attivita' antivirale a breve termine o a lungo termine di indinavir 1000 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d. sara' diversa da quella di indinavir 800 mg ogni 8 ore in combinazione con nevirapina 200 mg b.i.d.. I risultati di uno studio clinico (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con il prodotto e ritonavir (600 mg b.i.d. - somministrati con un regime di dosaggio ad aumento graduale -) indicano che la loro co-somministrazione porta ad una variazione non significativa nei livelli plasmatici di ritonavir o di nevirapina. I risultati di uno studio a 36 giorni (n = 25) su pazienti infettati da virus HIV trattati con il prodotto, nelfinavir (750 mg t.i.d.) e stavudina (30-40 mg b.i.d.) non hanno mostrato variazioni statisticamente significative nei parametri farmacocinetici del nelfinavir dopo l'aggiunta di nevirapina (AUC + 4 %, Cmax + 14 % e Cmin -2 %). I livelli di nevirapina risultano immodificati rispetto ai controlli storici. Non sono stati segnalati aumentati rischi per la sicurezza del paziente con la co-somministrazione di prodotto con ciascuno di questi inibitori della proteasi, quando sono stati utilizzati in associazione. Non c'e' stata una variazione evidente nella farmacocinetica di lopinavir quando e' utilizzato in concomitanza con il prodotto nei volontari sani. Nei pazienti precedentemente esposti al trattamento con singolo inibitore della proteasi, la nevirapina, utilizzata in combinazione con lopinavir/ritonavir 400/100 mg (3 capsule) due volte al giorno e analoghi nucleosidici, ha fornito un livello di risposta virologica molto buono. I risultati di uno studio di farmacocinetica nei pazienti di eta' pediatrica hanno rivelato una riduzione delle concentrazioni di lopinavir durante la contemporanea somministrazione di nevirapina. Non e' noto il significato clinico di questa interazione. Comunque un aumento della dose di lopinavir/ritonavir a 533/133 mg (4 capsule o 6,5 ml) puo' essere preso in considerazione quando e' utilizzato in combinazione con nevirapina in pazienti ove sia clinicamente sospettata una ridotta sensibilita' a lopinavir/ritonavir (tramite storia di trattamento o evidenza di laboratorio). Ketoconazolo: In uno studio clinico, la somministrazione di 200 mg b.i.d. di nevirapina con ketoconazolo 400 mg q.d. ha comportato una significativa riduzione (riduzione media del 63 % nell'AUC del ketoconazolo e del 40 % nel Cmax del ketoconazolo). Nel medesimo studio, la somministrazione di ketoconazolo ha comportato un aumento del 15-28 % nei livelli plasmatici di nevirapina rispetto a controlli storici. Ketoconazolo e il prodotto non devono essere somministrati contemporaneamente. Non sono noti gli effetti della nevirapina sull'itraconazolo. Fluconazolo: la co-somministrazione di fluconazolo e il prodotto determina un aumento dell'esposizione alla nevirapina approssimativamente del 100% rispetto ai dati storici, dove il prodotto era somministrato da solo. A causa del rischio di un'aumentata esposizione alla nevirapina, occorre cautela in caso di co-somministrazione dei farmaci e i pazienti dovrebbero essere monitorati attentamente. Non sono stati osservati effetti clinici di rilievo da parte della nevirapina sul fluconazolo. Contraccettivi orali: Poiche' i contraccettivi orali non dovrebbero essere utilizzati come unico metodo di contraccezione nei pazienti infetti da virus HIV, nei pazienti trattati con il prodotto sono raccomandati altri metodi contraccettivi (quali metodi a barriera). Inoltre e' stata identificata un'interazione farmacocinetica. La nevirapina al dosaggio di 200 mg b.i.d. e' stata somministrata in concomitanza ad una dose singola di contraccettivo orale contenente 0,035 mg di etinil estradiolo (EE) e 1,0 mg di noretindrone (NET). Rispetto alle concentrazioni plasmatiche osservate prima della somministrazione di nevirapina, l'AUC mediana del 17alfa-EE era significativamente diminuita del 29 % dopo 28 giorni di trattamento con nevirapina. E' stata riportata una significativa riduzione nel tempo medio di residenza e dell'emivita dell'EE. E' stata riportata una significativa riduzione (18 %) dell'AUC mediana del NET, senza variazioni del tempo medio di residenza e dell'emivita. L'entita' dell'effetto suggerisce che, se utilizzato con nevirapina, la dose del contraccettivo orale dovrebbe essere regolata per permettere un trattamento adeguato per indicazioni diverse dalla contraccezione (per esempio endometriosi). Altri farmaci metabolizzati dal citocromo CYP3A: La nevirapina e' un induttore dei citocromi CYP3A e potenzialmente del CYP2B6, con massima induzione che si verifica entro le 2-4 settimane dall'inizio della terapia a dosi multiple. Basato sul noto metabolismo del metadone, nevirapina puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche del metadone aumentandone il suo metabolismo epatico. La sindrome di astinenza da narcotico e' stata riportata in pazienti trattati con il prodotto insieme a metadone. I pazienti sottoposti alla terapia con metadone, che iniziano il trattamento con il prodotto, devono essere controllati per eventuali sintomi di crisi di astinenza e la dose di metadone deve essere modificata di conseguenza. La contemporanea somministrazione del prodotto puo' diminuire le concentrazioni plasmatiche di altri composti che sono substrati dei citocromi CYP3A e CYP2B6. Quindi, si raccomanda un attento controllo dell'effetto terapeutico dei farmaci metabolizzati dal citocromo P450, quando vengono assunti in associazione al prodotto. Inibitori dell'isoenzima del citocromo CYP: I risultati di uno studio (n = 18) sull'interazione di nevirapina e claritromicina hanno mostrato una significativa riduzione nell'AUC (30%) e nel Cmax ( - 21 %) della claritromicina ma un aumento significativo nell'AUC (58 %) e nel Cmax (62 %) del metabolita attivo 14-OH claritromicina. Si e' verificato un aumento significativo nella Cmin (28 %) della nevirapina e un aumento non significativo nell'AUC (26 %) e nella Cmax (24 %) della nevirapina. Questi risultati suggerirebbero che non e' necessario alcun aggiustamento di dosaggio ne' per la claritromicina ne' per il prodotto, quando i due medicinali sono somministrati contemporaneamente. Tuttavia si raccomanda un attento monitoraggio delle alterazioni epatiche e dell'attivita' contro il Mycobacterium avium (MAC). Il controllo delle concentrazioni plasmatiche della nevirapina allo steady-state in pazienti che hanno ricevuto un trattamento a lungo termine con il prodotto ha rivelato che le concentrazioni della nevirapina risultano aumentate nei pazienti che hanno ricevuto cimetidina (+ 7 %, n = 13). Induttori dell'isoenzima del citocromo CYP: Uno studio in aperto (n = 14) per determinare gli effetti della nevirapina sulla farmacocinetica allo steady-state della rifampicina non ha mostrato variazioni significative nel Cmax e nell'AUC della rifampicina. Al contrario, la rifampicina ha prodotto una significativa riduzione nell'AUC (- 58 %), nel Cmax (- 50 %) e nel Cmin (- 68 %) della nevirapina rispetto ai dati storici. I dati di farmacocinetica disponibili sconsigliano l'uso contemporaneo di rifampicina e il prodotto. Quindi questi farmaci non devono essere utilizzati in associazione. I medici che utilizzano un regime con il prodotto e che devono trattare pazienti infetti anche da tubercolosi, potrebbero invece considerare di utilizzare rifabutina. Rifabutina e il prodotto possono essere somministrati contemporaneamente senza aggiustamenti del dosaggio. In alternativa il medico puo' considerare il passaggio ad una combinazione tripla di analoghi nucleosidici per un periodo di tempo variabile, secondo il regime di trattamento della tubercolosi. In uno studio di farmacocinetica la somministrazione concomitante di prodotto con rifabutina ha portato un aumento non significativo del 12 % (mediano) dell'AUC allo steady-state, una riduzione non significativa del 3 % della Cminss e un aumento significativo del 20 % della Cmaxss. Non sono state osservate variazioni significative nell'AUC, Cminss o Cmaxss del 25-O-desacetil -rifabutina (metabolita attivo della rifabutina). E'stato riportato un aumento significativo della clearance apparente della nevirapina (9 %) rispetto ai dati storici di farmacocinetica. Questo studio suggerisce che non c'e' interazione clinicamente rilevante tra nevirapina e rifabutina. Pertanto, i due farmaci possono essere somministrati in concomitanza senza aggiustamento della dose purche' si effettui un attento controllo delle reazioni avverse. Warfarina: l'interazione tra nevirapina e l'agente antitrombotico warfarina e' complessa, con la possibilita' sia di aumenti sia di riduzioni del tempo di coagulazione quando utilizzati in concomitanza. L'effetto netto dell'interazione puo' cambiare durante le prime settimane di co-somministrazione o in seguito a sospensione di prodotto e' percio' giustificato uno stretto controllo dei parametri della coagulazione. Hypericum perforatum: I livelli sierici della nevirapina possono essere ridotti dall'uso concomitante di preparati di erbe medicinali a base di erba di San Giovanni (Hypericum perforatum).Cio' e' dovuto all'induzione degli enzimi del metabolismo e/o delle proteine di trasporto del farmaco, causata dall'erba di S. Giovanni. Quindi prodotti a base di erbe che contengono l'erba di S. Giovanni non devono essere associati al prodotto. Se il paziente sta gia' prendendo l'erba di S. Giovanni controllare la nevirapina e se possibile i livelli virali e interrompere l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. I livelli di nevirapina potrebbero aumentare interrompendo l'assunzione dell'erba di S. Giovanni. Il dosaggio di prodotto potrebbe necessitare di aggiustamenti. L'effetto induttivo puo' persistere per almeno 2 settimane dopo l'interruzione del trattamento con l'erba di S. Giovanni. Altre informazioni: Studi condotti impiegando microsomi di epatociti umani indicano che la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina non viene influenzata dalla presenza di dapsone, rifabutina, rifampicina e trimetoprim/sulfametossazolo. Il ketoconazolo e l'eritromicina inibiscono significativamente la formazione di metaboliti idrossilati della nevirapina.

Effetti indesiderati
Adulti Gli eventi collaterali correlati alla terapia con il prodotto piu' frequentemente riportati, in tutti gli studi clinici, sono stati eruzione cutanea, nausea, debolezza, febbre, cefalea, vomito, diarrea, dolore addominale e mialgia. Molto raramente casi di anemia e neutropenia possono essere associati alla terapia con il prodotto. Artralgia e' stata riportata come evento isolato in rari casi in pazienti in trattamento con terapie contenenti il prodotto. L'esperienza clinica acquisita successiva alla commercializzazione del prodotto ha mostrato che le reazioni avverse piu' gravi sono la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica e grave epatite/insufficienza epatica e reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da eruzione cutanea con sintomi costituzionali, quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia, in aggiunta a compromissioni viscerali, quali epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Le prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede un attento monitoraggio del paziente. Cute e tessuti sottocutanei: La piu' comune tossicita' clinica del prodotto si manifesta come rash cutaneo, infatti negli studi di fase II/III il 16% dei pazienti sottoposti a trattamento di associazione hanno manifestato rash cutaneo attribuibile al prodotto. In questi studi clinici il 35 % dei pazienti trattati con il prodotto ha manifestato rush cutaneo contro il 19 % dei pazienti nei gruppi di controllo trattati con zidovudina + didanosina o sola zidovudina. Nel 6,6 % dei pazienti trattati con il prodotto si sono manifestate reazioni cutanee gravi o pericolose per la vita, contro l'1,3 % dei pazienti nei gruppi di controllo. Complessivamente, il 7 % dei pazienti ha interrotto la terapia a causa di rash cutaneo. Normalmente le eruzioni cutanee sono lievi o moderate: si tratta di eruzioni cutanee eritematose maculo-papulose, associate o meno a prurito, localizzate al tronco, al viso ed alle estremita'. Sono state riportate reazioni allergiche (anafilassi, angioedema e orticaria). Si possono manifestare eruzioni cutanee isolate o nell'ambito di reazioni di ipersensibilita', caratterizzate da eruzioni cutanee associate a sintomi sistemici quali febbre, artralgia, mialgia e linfoadenopatia associate a compromissioni viscerali quali, epatite, eosinofilia, granulocitopenia e disfunzione renale. Nei pazienti trattati con il prodotto, si sono manifestate reazioni cutanee gravi e pericolose per la vita, inclusa la sindrome di Stevens-Johnson (SJS) e necrolisi epidermica tossica (TEN). Sono stati riportati casi fatali di SYS, TEN e reazioni di ipersensibilita'. La maggior parte dei casi di eruzione cutanea grave si sono verificati entro le prime 6 settimane di trattamento e per alcuni casi e' stata necessaria l'ospedalizzazione per un paziente si e' dovuto ricorrere ad un intervento chirurgico. Apparato Epato-biliare Aumenti nei valori dei parametri di funzionalita' epatica (LFTs), compresi ALT, AST, GGT, bilirubina totale e fosfatasi alcalina, rappresentano le alterazioni piu' frequenti dei parametri di laboratorio. I piu' frequenti sono gli aumenti asintomatici dei livelli di GGT. Sono stati riportati casi di ittero. Casi di epatite (epatotossicita' grave e pericolosa per la vita, compresa l'epatite fulminante fatale) sono stati riportati in pazienti trattati con il prodotto. In uno studio clinico allargato, il rischio di un grave evento epatico tra 1121 pazienti trattati con il prodotto per una durata mediana superiore ad un anno e' stato del 1,2 % (rispetto allo 0,6 % del gruppo di pazienti trattati con placebo). Il segnale piu' predittivo di un grave evento epatico e' stato l'elevato valore basale dei test di funzionalita' epatica. Le prime 8 settimane di trattamento sono un periodo critico che richiede uno stretto controllo. Pazienti pediatrici: Studi clinici condotti su 361 pazienti in eta' pediatrica hanno dimostrato che gli effetti collaterali piu' frequenti correlati al prodotto sono simili a quelli osservati negli adulti, ad eccezione della granulocitopenia che e' stata osservata piu' frequentemente nei bambini. In questa popolazione sono stati riportati casi isolati di sindrome di Stevens-Johnson o sindrome di transizione da Stevens -Johnson a necrolisi epidermica tossica.